胆汁酸是肝脏中胆固醇代谢产生的重要信号分子，对脂肪的消化和吸收至关重要。这些分子在肠道中被肠道微生物群进一步修饰。然而，胆汁流动中断，一种被称为胆汁淤积的情况，可导致肝脏和血液中疏水BAs的病理性积累。这种积累不仅会加剧肝损伤，而且还会引起细胞过程的显著紊乱。本文综述了BAs如何通过影响线粒体功能、内质网(ER)应激、炎症和自噬来促进肝损伤的最新进展。
肝细胞凋亡的途径
线粒体是调节细胞凋亡(程序性细胞死亡过程)的核心，在胆汁淤积性肝损伤中起关键作用。本文讨论了受ba影响的两种主要凋亡途径:死亡受体独立途径和死亡受体依赖途径。
在不依赖于死亡受体的途径中，BAs可直接损害线粒体电子传递链（ETC），导致活性氧（ROS）的产生和氧化应激。这种压力导致线粒体通透性过渡孔（mPTP）打开，破坏线粒体膜电位，最终导致细胞死亡。细胞色素C从线粒体释放到细胞质中触发细胞凋亡的内在途径，最终导致半胱天冬酶的激活，导致细胞死亡。
在死亡受体依赖途径中，BAs可与细胞膜上的死亡受体（如FAS受体）相互作用，启动细胞凋亡。这种相互作用导致死亡诱导信号复合物的形成，激活下游半胱天冬酶，进一步促进细胞死亡。这篇综述强调了Bcl-2家族蛋白，如BAX和BAK，在细胞凋亡过程中促进线粒体膜通透性的作用。
内质网应激和炎症反应
内质网(ER)对蛋白质合成、折叠和钙储存至关重要。胆汁淤积可引发内质网应激，特别是当细胞过程中断导致错误折叠的蛋白质积累时。这篇综述解释了长时间内质网应激如何导致未折叠蛋白反应(UPR)的过度激活，UPR可以通过多种途径启动细胞凋亡，包括促凋亡Bcl-2蛋白的激活和内质网钙的释放。
炎症反应是胆汁淤积性肝损伤的另一个重要方面。虽然细胞凋亡是一个典型的免疫沉默过程，但胆汁淤积引起的肝损伤通常伴有明显的炎症。本文详细介绍了BAs如何诱导线粒体DNA (mtDNA)释放到细胞质中，在细胞质中它作为一种损伤相关分子模式(DAMP)。该mtDNA可以激活toll样受体9 (TLR9)，触发核因子κ b (NF-κB)信号通路，导致炎症细胞因子的产生。这些细胞因子促进免疫细胞的募集，如中性粒细胞，到肝脏，加剧炎症和肝损伤。
炎症反应和自噬功能障碍
除了细胞凋亡，BAs还通过释放mtDNA引发显著的炎症反应，mtDNA激活TLR9并导致促炎细胞因子的产生。这些细胞因子有助于中性粒细胞的趋化，中性粒细胞是肝损伤炎症反应的关键参与者。本文讨论了中性粒细胞过度浸润如何导致持续炎症，阻碍愈合过程并加剧肝损伤。
自噬是细胞降解和回收受损细胞器和蛋白质的过程，是受胆汁淤积影响的另一个关键途径。该综述强调，胆汁淤积症通过破坏自噬体与溶酶体的融合而损害自噬，导致受损线粒体和其他细胞碎片的积累。这种自噬功能障碍通过促进氧化应激和炎症进一步促进肝损伤。本文还讨论了转录因子EB （TFEB）和Rab7等关键调节蛋白在维持自噬通量中的作用，以及它们在胆汁淤积过程中的破坏如何导致p62和其他自噬底物的病理积累。
临床研究进展
胆汁淤积症的临床治疗的最新进展集中在针对线粒体功能障碍和胆汁酸代谢。本综述讨论了几种通过调节这些途径来治疗胆汁淤积症的新型治疗药物。例如，奥贝胆酸(OCA)是一种强效的法内甾体X受体(FXR)激动剂，已被证明可改善对熊去氧胆酸(UDCA)反应不足的原发性胆管炎(PBC)患者的肝功能。然而，它的使用受到诸如瘙痒和血脂变化等副作用的限制。
该综述还探讨了针对炎症途径的新兴疗法，如细胞因子中和剂和信号转导剂。例如，利妥昔单抗是一种靶向B细胞上CD20抗原的单克隆抗体，在改善PBC患者的肝脏生化方面显示出一定的潜力。此外，该综述强调了线粒体靶向治疗的重要性，如环孢素A (CsA)，它可以抑制mPTP打开并防止线粒体功能障碍。
讨论及未来展望
最后，本文强调需要进一步研究以充分阐明线粒体功能障碍与胆汁淤积性肝损伤的分子机制。虽然有大量证据支持线粒体通路在这种情况下的作用，但许多机制细节仍不清楚。未来的研究应集中在了解细胞凋亡、自噬和炎症反应在胆汁淤积中的相互作用。此外，有必要开发更精细的实验工具来研究mPTP的分子结构及其在肝损伤中的作用。
该评论还呼吁推进目前有限的线粒体靶向药物的临床试验。尽管临床前研究已经显示出有希望的结果，但将这些发现转化为有效的治疗胆汁淤积症仍然是一个重大挑战。解决这些差距对于开发新的治疗策略至关重要，这些策略可以有效地管理胆汁淤积性肝损伤并改善患者的预后。
结论
胆汁淤积症在肝脏疾病中是一个复杂的挑战，线粒体功能障碍在其发病机制中起着核心作用。这篇综述强调了靶向线粒体途径在开发新的胆汁淤积治疗方法中的重要性。通过推进我们对这种情况的分子机制的理解，我们可以为解决肝损伤的根本原因的创新疗法铺平道路，为改善胆汁淤积性肝病的管理提供希望。
全文
https://www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2024-00087
这项研究最近发表在《临床与转化肝病学》杂志上。
《临床与转化肝病杂志》（jth）由重庆医科大学第二附属医院主办，夏合出版公司出版。jth发表肝脏疾病转化和临床人类健康科学方面的高质量同行评审研究。JCTH对原创研究的发表建立了高标准，其特点是研究的新颖性、质量和科学过程中的道德行为以及研究结果的传播。每期包括肝病学主题的主要权威文章，这些文章与该领域当前的挑战密切相关。专题报道包括与肝脏疾病有关的药物开发和技术的最新进展。jth的常规特色还包括对肝病学快速发展领域的社论，通信和特邀评论。所有在JCTH发表的文章，无论是应邀发表的还是非应邀发表的，都必须通过我们严格的同行评审程序。
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